C型G蛋白偶联受体（GPCR）是GPCR的一个亚家族，其成员主要包括钙敏感受体CaSR、代谢型谷氨酸受体mGluR、代谢型γ-氨基丁酸受体GABAB和味觉受体等。不同于其他亚家族GPCR主要通过单体就能产生生理功能，C型GPCR是明确通过受体形成同源或异源二聚体形式而发挥生理作用。它们保守的捕蝇草结构域（VFT）能结合L氨基酸或者其衍生物，从而使受体发生构象变化，形成紧密的二聚体激活态构象。随着冷冻电镜技术方法的飞速发展，C型GPCR的结构研究取得了重要进展，其中mGluR5 （Nature 2019）和GABAB (Nature 2020, Cell Research 2020)的全长结构最近相继得到解析。

钙敏感受体CaSR作为C型GPCR的成员，主要分布在人体的甲状腺、甲状旁腺、骨骼、肠道系统以及肾脏等器官中，能感应钙离子的浓度，通过调节钙离子的吸收和外排而维持人体中的钙离子平衡。CaSR 的失活性突变会引起高血 钙 疾 病, 如1 型家族性低尿钙性高钙血症（FHH1）、 新 生 儿 严 重 甲 状 旁 腺 亢 进 症 (NSHPT) 和成年人原发性甲状旁腺功能亢进症 (PHPT) 等；CaSR的激活性突变还能引起低血钙疾病,如 ADH1 和V 型巴特综合征等。

CaSR除了能够感受钙离子外，它还能够感受多种内源的氨基酸，氨基酸衍生物、多肽以及多胺化合物等。有关CaSR的生理、病理、细胞和生化研究已经开展很多年了，但是由于CaSR的全长三维结构没有得到解析，这些分子在结合到CaSR蛋白后，是起着激动剂（agonist）的作用还是扮演着正向变构调节剂（PAM）的作用，目前仍然不是很清楚。特别是配体结合CaSR胞外结构域之后如何将构象变化传递到跨膜结构域，以及全长CaSR蛋白的激活机制仍然不是很清楚，这些都极大限制了针对CaSR受体的相关药物研发。

2021年2月18日，中国科学技术大学田长麟团队与清华大学刘磊团队联合在Cell Research以长文（Article）形式在线发表了题为Structural mechanism of cooperative activation of the human calcium-sensing receptor by Ca2+ ions and L-tryptophan 的论文。该研究在国际上首次报道了人源全长钙敏感受体CaSR蛋白在四种不同条件下的冷冻电镜三维结构：不添加任何激动剂的“apo”-CaSR的inactive状态电镜结构；同时结合 L-Trp和 Ca2+两种配体的激活 (active) 状态的CaSR结构；单独结合L-Trp的CaSR结构；单独结合Ca2+的CaSR结构。通过结构分析首次阐明了CaSR的激活机制 (图1)：L-Trp紧密结合在CaSR的VFT配体结合口袋中，诱导VFT从开放状态变成关闭状态；高浓度钙离子结合到受体上，促使CaSR胞外的VFT结构域围绕二体对称轴发生扭转；该扭转通过刚性的CRD结构域传递到TMD，使TMD单体互相靠近形成TMD二聚体；CaSR形成激活态构象，为下游的G蛋白结合以及信号传递提供基础。